Minor Disciplines Applied Science

De rol van Epstein-Barrvirus bij het X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

Samenvatting

X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP) of ziekte van Duncan is een congenitale erfelijke ziekte, als gevolg van een primaire infectie met het Epstein-Barrvirus (EBV). De meeste families hebben een mutatie in het SH2D1A-gen, dat codeert voor SLAM-geassocieerd proteïne (SAP). Dit eiwit speelt een centrale rol in de immuunrespons tegen een EBV-infectie. Patiënten met deze ziekte ontwikkelen een ongecontroleerde lymfoproliferatie die leidt tot secundair orgaanfalen en necrose van de weefsels, en uiteindelijk tot de dood. De pathogenese van XLP en de rol van EBV in deze ziekte is tot op heden onbekend, maar kan mogelijk worden verklaard door onderzoek naar cytotoxische T-cellen en NKT cellen.

Abstract

X-linked lymfoproliferative disease (XLP) of Duncan’s Disease is a congenital inherited disease, caused by a primary infection with the Epstein-Barr virus (EBV). Most families have a mutation in the SH2D1A-gene, that codes for SLAM-associated protein (SAP). This protein has a central role in the immune response against an EBV-infection. Patients with this disease develop an uncontrolled lymfoproliferation that will lead to secondary organ failure and necrosis of the tissues, and eventually death. The pathogenesis of XLP and the role of EBV in this disease is currently unknown, but could possibly be explained by research into cytotoxic T-cells and NKT cells. Article in Dutch.

Verklarende woordenlijst

  • Deletie: afwezigheid van erfelijke informatie voor één of meer aminozuren;
  • Fulminante: razende;
  • Hemofagocytose: vernietiging van rode bloedcellen;
  • Hypogammaglobulinemie: te laag gehalte gammaglobulinen in het bloed;
  • Interleukine: boodschappereiwit tussen leukocyten;
  • Missense-mutatie: gen met een nieuw codon dat codeert voor een ander aminozuur;
  • Nonsense-mutatie: gen met een stopcodon, zodat het gecodeerde eiwit ingekort wordt;
  • Oropharynx: deel van de keelholte;
  • Pancytopenie: te laag aantal cellen in het bloed;
  • Tyrosinekinase: enzym dat bepaalde celfuncties aan of uit kan zetten.

Inleiding

X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP), ook wel ziekte van Duncan of Duncan syndroom genoemd, is een zeer zeldzame erfelijke ziekte die wereldwijd bij minder dan 100 families is aangetroffen. XLP is een X-gebonden recessieve ziekte en kan alleen via de moeder worden overgeërfd. Bij mannen kan een mutatie in één van de genen van het X-chromosoom ervoor zorgen dat de ziekte zich ontwikkelt. Vrouwen zijn alleen drager van de mutatie.
Bij de meeste families bevindt de mutatie zich in het SH2D1A-gen, dat codeert voor het SLAM-geassocieerd proteïne (SAP). Dit eiwit speelt een rol bij de coördinatie van de immuunrespons tegen een infectie met het Epstein-barrvirus (EBV).
Het immuunsysteem van mannen met de mutatie kan een infectie met dit virus niet onder controle krijgen. Een normaalgesproken relatief onschuldige infectie leidt bij hen tot ernstige symptomen zoals lymfoproliferatie en orgaanfalen, veelal met een fatale afloop.[1, 2]
Deze literatuurscriptie onderzoekt de rol van het Epstein-Barrvirus in de pathofysiologie van XLP en in het bijzonder de  genetische factoren die daarbij een rol spelen.

1. Het Epstein-Barrvirus

EBV is vooral bekend als de veroorzaker van mononucleosis infectiosa (IM) en is bovendien het eerste virus waarvan bekend werd dat het kanker, waaronder lymfomen, kan veroorzaken. Vrijwel elke persoon raakt in zijn leven geïnfecteerd met dit virus (seropositiviteit wereldwijd > 90%), dat vervolgens levenslang latent aanwezig blijft.[3]

1.1 Levenscyclus van het Epstein-Barrvirus

EBV wordt overgedragen via speeksel en kan zodoende epitheelcellen van de oropharynx infecteren. Dit leidt tot een lytisch effect met replicatie van het virus en verspreiding van virions uit de cel. Het virus infecteert ook B-geheugencellen in de dermis en het lymfeweefsel. Doorgaans is dit een latente infectie, waarbij weinig eiwitten tot expressie komen, en geen virions worden geproduceerd. Slechts een klein deel van de latent-geinfecteerde B-geheugencellen ondergaat vervolgens lytische infectie.[3, 4]

1.2 Immuunrespons tegen het Epstein-Barrvirus

Primaire infectie met EBV verloopt meestal subklinisch, maar kan zich ook uiten als IM. De humorale immuunrespons tijdens een acute EBV-infectie zorgt voor de aanmaak van antistoffen tegen autoantigenen en heterofiele antigenen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat EBV polyklonale B-cellen kan activeren. De cellulaire immuunrespons speelt een grote rol tijdens een primaire EBV-infectie. Er is sprake van een grote, maar inefficiënte toename van CD8+ T-cellen, waarvan het merendeel zich specifiek richt op een groot aantal EBV-antigenen op de B-geheugencellen. Na verloop van tijd wordt de T-celrespons effectiever en ontstaat er een virus – host homeostase.[3]

2. X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

In 1975 beschreef de patholoog David T. Purtilo, in een artikel in The Lancet, een unieke familie (met de achternaam Duncan) waarin 6 van de 18 jongens overleden aan een lymfoproliferatieve ziekte. Aanvankelijk leek deze ziekte het verband tussen IM en lymfomen te verklaren. Purtilo wijdde in de jaren die volgden zijn carrière aan het bestuderen van deze ziekte.[5, 6]
De ziekte komt naar schatting voor bij 1 op de miljoen mannen. Tussen 1980 en 2002 is de ziekte bij 314 personen vastgesteld. Hiervan is inmiddels ruim driekwart overleden, de meeste al voor hun tiende levensjaar.[7]

2.1 Klinisch beloop

XLP kenmerkt zich door verschillende fenotypen, allen het directe gevolg van een primaire infectie met het Epstein-Barrvirus. Bij ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt zich een fulminante IM, gemiddeld rond het vijfde levensjaar, en meestal met fatale afloop. Er treedt een ongecontroleerde groei op van B- en T-lymfocyten, macrofagen en monocyten, die allen grote hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen produceren, met weefselschade en hemofagocytose als gevolg. De meeste patiënten overlijden uiteindelijk aan levernecrose en/of pancytopenie. Bij andere patiënten uit de ziekte zich door het ontstaan van maligne lymfomen of hypogammaglobulinemie. Een combinatie van fenotypen kan ook voorkomen.[7-10]

2.2 SH2D1A-gen en de correlatie tussen genotype en fenotype

XLP wordt veroorzaakt door een mutatie in het SH2D1A-gen, dat codeert voor het SAP. Dit eiwit is gelokaliseerd in de q25-regio van het X-chromosoom. De mutaties in het  SH2D1A-gen die worden gevonden bij XLP zijn erg divers en variëren van puntmutaties (nonsense en missense) tot deleties. Als gevolg hiervan is het SAP-eiwit niet aanwezig, onstabiel of inactief.[10, 11]
Men zou verwachten dat nonsense-mutaties of deleties tot ernstige fenotypen en missense-mutaties tot minder ernstige fenotypen leidt. Toch bleek uit onderzoek naar de samenhang tussen de mutaties in het SH2D1A gen en de klinische uitingsvormen van de ziekte, dat identieke mutaties kunnen leiden tot verschillende fenotypen, zelfs binnen een familie. Het fenotype of de hevigheid van de ziekte kunnen dus niet worden voorspeld door genetische analyse.[11]

2.3 De rol van SAP tijdens de immuunrespons

SAP heeft een cruciale rol in B-cellen, CD4+ en CD8+ T-cellen, NK cellen en NKT cellen. In B- en T-cellen bindt het SAP-eiwit aan het transmembraan eiwit SLAM (signaling lymphocytic activation molecule). Deze receptor wordt via nog onbekende routes geactiveerd en kan via SAP het tyrosinekinase FYNT binden en activeren. Via deze route worden de interleukines IL-4 en IL-13 gereguleerd. Zodoende draagt SAP bij aan T-lymfoytenactivatie en heeft het een cruciale rol in het voorkomen van overweldigende lymfoproliferatie tijdens een EBV-infectie.[10, 12, 13]

2.4 Pathogenese van XLP en de rol van het Epstein-Barrvirus

Het bijzondere aan XLP is dat andere virusinfecties, zelfs met andere humane herpesvirussen, zoals cytomegalovirus, niet een dergelijk dramatisch beloop kennen. Tegen andere virussen dan EBV vindt een normale cytotoxische T-lymfocytenrespons plaats.[10]
Bij patiënten met XLP ontstaat er tijdens een EBV-infectie een abnormaal krachtige proliferatie van B-cellen en cytotoxische T-cellen, met respectievelijk secundair orgaanfalen en wijdverspreide necrose van weefsels tot gevolg.[13]
Zoals eerder opgemerkt heeft SAP een cruciale rol in B-cellen, CD4+ en CD8+ T-cellen, NK cellen en NKT cellen. De werking van deze cellen en het effect van het ontbreken van SAP in deze cellen is uitvoerig onderzocht, maar het is lastig om met zekerheid vast te stellen welke van deze cellen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van XLP. Ook is aangetoond dat patiënten een verminderd aantal Th2-cellen en B-geheugencellen hebben. NKT cellen ontbreken zelfs bijna volledig. Cellen die mogelijk de abnormale immuunrespons tegen EBV kunnen verklaren zijn cytotoxische T-cellen (NK cellen en CD8+ T-cellen) en NKT cellen.[12]

Conclusie

Een infectie met het Epstein-Barrvirus leidt tot een ineffectieve, maar krachtige cellulaire immuunrespons. SAP speelt een belangrijke rol in de regulering van deze respons. Bij personen met XLP leidt een mutatie in het SH2D1A-gen ertoe dat SAP niet of niet goed werkt en is het niet mogelijk een EBV-infectie onder controle te krijgen. Hierdoor ontstaat een ongecontroleerde lymfoproliferatie, met zeer ernstige ziektebeelden tot gevolg. De precieze mechanismen die hierbij een rol spelen zijn tot op heden niet bekend, maar toekomstig onderzoek naar cytotoxische T-cellen en NKT cellen zal hier mogelijk meer duidelijkheid in brengen.

 

Referenties

  1. XLP Research Trust | Home.  2011  [cited 2011 2011-05-19]; Available from: http://www.xlpresearchtrust.org/nl/default.asp.
  2. Morra, M., et al., X-linked lymphoproliferative disease: a progressive immunodeficiency. Annu Rev Immunol, 2001. 19: p. 657-82.
  3. Rowe, M. and J. Zuo, Immune responses to Epstein-Barr virus: molecular interactions in the virus evasion of CD8+ T cell immunity. Microbes Infect, 2010. 12(3): p. 173-81.
  4. Sakakibara, S. and G. Tosato, Regulation of angiogenesis in malignancies associated with Epstein-Barr virus and Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus. Future Microbiol, 2009. 4(7): p. 903-17.
  5. Purtilo, D.T., et al., X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan’s disease). Lancet, 1975. 1(7913): p. 935-40.
  6. Seemayer, T.A., X-Linked Lymfoproliferative Disease, in Epstein-Barr Virus (Infectious Disease and Therapy). 2006.
  7. Seemayer, T.A., et al., X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res, 1995. 38(4): p. 471-8.
  8. Sumegi, J., T.G. Gross, and T.A. Seemayer, The molecular genetics of X-linked lymphoproliferative (Duncan’s) disease. Cancer J Sci Am, 1999. 5(2): p. 57-62.
  9. Goedert, J.J., Infectious causes of cancer : targets for intervention. Infectious disease. 2000, Totowa, N.J.: Humana Press. xxvi, 498 p.
  10. Rijkers, G.T., Aangeboren defecten in de afweer, in Immunologie. 2009, Bohn Stafleu van Loghum.
  11. Sumegi, J., et al., Correlation of mutations of the SH2D1A gene and epstein-barr virus infection with clinical phenotype and outcome in X-linked lymphoproliferative disease. Blood, 2000. 96(9): p. 3118-25.
  12. Veillette, A., Immune regulation by SLAM family receptors and SAP-related adaptors. Nat Rev Immunol, 2006. 6(1): p. 56-66.
  13. Halasa, N.B., et al., Fatal hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with Epstein-Barr virus infection in a patient with a novel mutation in the signaling lymphocytic activation molecule-associated protein. Clin Infect Dis, 2003. 37(10): p. e136-41.

 

Bovenstaand artikel is geschreven door Ronnie Schuurbiers in het kader van de minor Disciplines Applied Science van de Fontys Hogescholen. Deze tekst mag in geen geval zonder uitdrukkelijke toestemming worden verspreid.

Previous Post Next Post

You Might Also Like

No Comments

Leave a Reply